Бусерелин-ДЕПО

Применение агониста гонадотропин-рилизинг гормона Бусерелина-депо у больных раком предстательной железы.

Журнал "Вместе против рака"спец.выпуск 2004 г.

Сивков А.В.¹, Ощепков В.Н.¹Бухаркин Б.В.²,Матвеев В.Б.²

¹Научно-исследовательский институт урологии МЗ РФ, Москва
²Российский онкологический научный центр РАМН, Москва

РАК ПРЕДСТАТЕЛЬНОЙ ЖЕЛЕЗЫ - ОДНА ИЗ ВЕДУЩИХ ПРИЧИН СМЕРТИ мужчин пожилого возраста от злокачественных опухолей в мире. В странах Европейского Сообщества ежегодно выявляется более 85000 новых случаев заболевания, которое становится причиной 9% всех смертей мужчин от рака. В США каждый год диагностируется около 190000 новых случаев РПЖ, а смертность от него находится на втором месте среди всех онкологических заболеваний, уступая только раку легкого. При аутопсиях пожилых мужчин частота выявления скрытых форм РПЖ достигает 45%.

В России в структуре онкозаболеваемости РПЖ занимает 4 место после рака легкого, желудка и кожи, составляя 6,1%, а по величине прироста - 1 место - 6,31% (данные за 2002 год). За последнее десятилетие произошло более чем двукратное увеличение общего числа наблюдаемых больных и в абсолютных и в стандартизированных показателях на 100 000 населения: с 11,4 в 1990, до 23,3 в 1999 и 30,9 в 2002 годах. Цифры рассчитанные на 100 000 мужского населения равнялись 29,7 и 66,0 в 1993 и 2002 годах.

В 2002 году на учете в онкологических учреждениях России состояло 44411 больных РПЖ. Вновь было выявлено 13245 случаев заболевания, что почти в 2 раза превысило данные 1993 года - 6800. Прирост стандартизированного показателя на 100 000 населения за 1993 - 2002 годы составил 9,60 и 15,67 соответственно.

В настоящее время в нашей стране еще не произошло ожидаемого перелома в состоянии оказания медицинской помощи больным РПЖ. В отличие от развитых стран Запада 5 лет и более наблюдается менее трети пациентов (29,5%). В структуре смертности мужчин от злокачественных новообразований в 2002 году эта локализация заняла 4,7%, а за 10 лет - первое место по темпу прироста (25,21%). Кумулятивный риск умереть от РПЖ составил в 2002 году 1,08. Смертность от РПЖ, как и заболеваемость, связана с возрастом. У лиц старше 70 лет смертность от РПЖ вышла на третье место - 8,0%.

Высокие показатели смертности, вероятно, объясняются низким качеством диагностики РПЖ. Лишь 4,5% новых случаев в 1999 году и 6% в 2002 году были выявлены при профосмотрах. Необходимо отметить, что, несмотря на возрастающие темпы внедрения в клинику теста на определение уровня ПСА и ультразвуковых методов, в 1999 году число выявленных локализованных (I-II CT.) форм РПЖ не только не увеличилось, но даже несколько уменьшилось с 34,5% до 32,7% по сравнению с 1990 годом. В 2002 году этот показатель был равен 33,8%. Локализованные формы в Москве занимали 44,1%, а в Санкт-Петербурге - 33,4% среди всех вновь выявленных случаев.

Больные с местнораспространённым и/или метастатическим РПЖ в структуре заболеваний впервые выявленных в 2002 году составили более 62%: III ст. - 38,5%; IV ст. - 23,3%. У 4,5% пациентов стадия онкологического процесса не была установлена. В Москве было зарегистрировано 31,9% больных ст. Ill и 22,8% ст. IV, а в Санкт-Петербурге 43,3% и 19,2% соответственно [1, 2].

Таким образом, РПЖ в России является широко распространенным заболеванием с высокими темпами роста заболеваемости и показателями смертности. Последняя обусловлена поздней диагностикой РПЖ и большим числом наблюдаемых пациентов с местнораспространенными и диссеминированными формами РПЖ. Несложные расчеты позволяют предположить, что в 2002 году в России наблюдалось не менее 25000 мужчин с распространённым и/или метастатическим РПЖ. Эти пациенты являются основной группой для применения лекарственной, в первую очередь, гормональной терапии. Поэтому разработка и внедрение в клиническую практику современных препаратов отечественного производства для лечения РПЖ является не только важной медицинской, но большой социальной и экономической задачей государственного значения.

На протяжении многих лет гормональная терапия является основой лечения местнораспространенных и метастатических форм РПЖ. Еще недавно ведущими методами лечения были эстрогенотерапия и/или билатеральная орхиэктомия. Имеющиеся данные свидетельствуют о высокой летальности больных РПЖ при лечении эстрогенными препаратами, от осложнений которых умирало больше больных, чем непосредственно от рака.

Современную гормональную терапию составляют антиандрогены и аналоги (агонисты) гонадотропин-рилизинг-гормона (а-ГнРГ). К настоящему времени синтезировано более 2000 соединений, обладающих а-ГнРГ активностью, однако в мировой клинической практике в качестве лекарственных препаратов использовались только 12 из них, а в России зарегистрировано 4 а-ГнРГ: гозерелин, лейпрорелин, трипторелин, бусерелин (табл. 1).

Таблица 1. Агонисты ГнРГ, зарегистрированные в России.

а-ГнРГ(МНН)	Коммерческое название	Форма выпуска	Средние дозы			Фирма-производитель
			Разовая	Суточная	Мес./n • мес
Бусерелин	Супрефакт / (Супрекур)	Интраназальный спрей	0,15мг	0,9мг	27мг	HOECHST (Германия)
	Супрефакт-депо	Инъекционная депо форма			6,6мг /2 мес	AVENTIS (Германия/Франция)
	Бусерелина ацетат	Интраназальный спрей	0,15мг	0,9мг	25мг	ЗАО "Фарм-Синтез" (Россия)
	Бусерелин - депо	Инъекционная депо форма			3,75мг /мес.
Гозерелин	Золадекс	Инъекционная депо форма			3,6 мг/мес.; 10,8мг/3мес.	ZENEKA (Великобритания)
Лейпрорелин	Люкрин-депо	Инъекционная депо форма			3,75 мг/ мес	ABBOTT (США)
Трипторелин	Декапептил-депо	Инъекционная депо форма			3,75 мг/ мес	FERRING (Нидерланды)
	Диферелин	Инъекционная депо форма			3,75 мг/ мес	BEAUFOUR IPSEN (Франция)

Гонадотропин-рилизинг-гормон (ГнРГ) представляет собой декапептид, в котором аминокислоты в положениях 2 и 3 ответственны за его биологическую активность, а аминокислоты в положениях 1, 6 и 10 представляют структурную конфигурацию, ответственную за аффинитет к специфическим гипофизарным рецепторам (рис. 1). Он синтезируется и выделяется гипоталамусом в пульсовом режиме (раз в 90 минут), поступает в гипофиз и стимулирует синтез гонадотропинов (ЛГ и ФСГ). Гонадотропины, в свою очередь, стимулируют секрецию половых стероидов в гонадах (эстрогенов и прогестерона у женщин или тестостерона у мужчин). Этот процесс регуляции определяется как гипоталамо-гипофизарно-гонадная ось.

Рисунок 1. Структура ГнРГ и а-ГнРГ (бусерелин)

 

Клиническое использование ГнРГ было невозможно из-за крайне короткого времени полувыведения (2-4 минуты). Процесс разрушения молекулы ГнРГ пептидазами происходит по связям между 5-6, 6-7 и 9-10 позициями аминокислот. Соответственно, замена аминокислот в позициях 6 и 10 позволила существенно увеличить метаболическую стабильность пептида и повысить его агонистическую активность (рис. 1). Время полувыведения синтетических а-ГнРГ, синтезированных с использованием этих принципов, увеличилось до 90 -120 мин., а способность стимулировать секрецию гонадотропинов гипофизом по сравнению с природным гормоном увеличилась в 20-100 раз. Однако при многоразовом введении, синтетические а-ГнРГ приводят к противоположному эффекту - ингибированию секреции гонадотропинов и блокаде гипоталамо-гипофизарно-гонадной оси, вследствие чего уровень половых стероидов снижается до посткастрационных (климактерических) значений. Данный парадокс связан с прочным и длительным связыванием а-ГнРГ с гипофизарными рецепторами, блокадой ресинтеза новых гипофизарных рецепторов в количестве, необходимом для синтеза гонадотропинов. Этот процесс называется десенситизацией гипофиза

Агонисты ГнРГ могут назначаться как для монотерапии локального, местнораспространённого и метастатического РПЖ, так и в качестве компонента максимальной андрогенной блокады (МАБ) совместно с антиандрогенами, а также для комбинированной терапии совместно с другими препаратами, применяемыми для лечения РПЖ (химиопрепараты, стероиды, эстрогены, антиэстрогены, ингибиторы факторов роста, ингибиторы ароматазы, НПВС и др.).

Считается, что все применяемые в клинике а-ГнРГ идентичны по механизму действия, фармакодинамике, клинической эффективности и безопасности, так как общий принцип их действия основан на связывании со специфическими гипофизарными рецепторами, с последующей их блокадой [3]. Препараты вводятся подкожно или внутримышечно в виде депо-форм один раз в 1, 2 или 3 месяца. На фоне применения а-ГнРГ у подавляющего числа пациентов показатели тестостерона сыворотки крови снижаются до посткастрационных значений, в связи с чем, для обозначения этого вида лечения оправдан термин "медикаментозная кастрация". По клинической эффективности назначение а-ГнРГ аналогично двухсторонней орхиэктомии, однако менее негативно сказывается на качестве жизни больных, что было показано в ряде исследований [4, 5, 6]. Одновременно, а-ГнРГ не влияют на образование андрогенов надпочечниками, поэтому у пациентов, получающих эти препараты, может регистрироваться минимальный уровень тестостерона в сыворотке крови [4, 5].

Комбинация а-ГнРГ и нестероидных антиандрогенов в режиме МАБ при лечении распространенного или метастатического РПЖ более эффективна, чем монотерапия. При использовании МАБ частота частичной регрессии опухоли колеблется от 46 до 58 %, стабилизации - от 34 до 50 %, прогрессирования - от 4 до 8%. Достоверное увеличение выживаемости больных РПЖ при использовании МАБ по сравнению с кастрацией подтверждено литературными данными [6].

Агонисты ГнРГ характеризуются высокой степенью безопасности. За более чем 20-летнюю историю их применения в мировой клинической практике не установлены случаи передозировки и интоксикации. В многочисленных экспериментах in vivo не было получено данных о проявлении различными а-ГнРГ острой или хронической токсичности. Показано отсутствие изменений важнейших биохимических параметров (индикаторов метаболических процессов), ионного баланса, функции печени и почек. Кроме изменений в гонадах, не было отмечено морфологических нарушений в других органах и никаких свидетельств мутагенного эффекта.

В первые дни применения а-ГнРГ может наблюдаться обострение процесса и усиление боли у 10-30 % больных с местнораспространённым или метастатическим РПЖ (так называемый феномен "вспышки"), возникающий из-за временного увеличения уровня ЛГ и вторично обусловленного подъема уровня сывороточного тестостерона. В эти же сроки может отмечаться нарастание показателей ПСА и простатической фракции кислой фосфатазы. Назначение антиандрогенов за неделю до начала применения а-ГнРГ и в течение первых недель лечения позволяет предотвратить развитие "вспышки".

Опыт применения а-ГнРГ показал, что они высокоэффективны при РПЖ и практически не обладают какими-либо серьезными побочными действиями, что выгодно отличает их от эстрогенов. Наиболее часто встречающимися побочными эффектами лечения являются: снижение либидо, эректильная дисфункция, "приливы". Гинекомастия и дискомфорт в области грудных желез не превышают 5% (рис. 2). В отдельных случаях могут наблюдаться головная боль и лабильность настроения, а при длительной терапии - деминерализация костей. Также редко отмечаются - оссалгия, задержка мочеиспускания, почечные отеки, мышечная слабость в нижних конечностях, лимфостаз. Большинство побочных эффектов полностью обратимы после отмены препаратов.

Рисунок 2. Побочные эффекты, наблюдаемые при лечении а-ГнРГ и после билатеральной орхиэктомии.

 

Материалы и методы

В настоящей статье рассматриваются первые результаты клинического применения аналога (агониста) гонадотропин-рилизинг гормона [а-ГнРГ] Бусерелина-депо, разработанного ЗАО "Фарм-Синтез"(Россия). С 1998 г препарат Бусерелин выпускается в форме интраназального спрея. В настоящее время депо-форма Бусерелина зарегистрирована по показанию для лечения рака предстательной железы.

 

Как было отмечено выше, все а-ГнРГ сходны по структуре и основным фармакодинамическим характеристикам. Метаанализ Seidenfeld J. et al. [2000] не выявил достоверных различий между отдельными препаратами в клинической эффективности. Существующие лекарственные средства отличаются, преимущественно, используемой лекарственной формой.

Препарат Бусерелин-депо заключен в микросферы с различным периодом рассасывания размерами от 30 до 150 ?, основу которых представляет биорастворимый сополимер DL молочной и гликолевой кислот (рис. 3). Микросферы в виде водной суспензии вводятся глубоко внутримышечно. После инъекции пролонгированной формы препарата начинается постепенное высвобождение а-ГнРГ с поверхности микросфер, что в течение первых нескольких суток приводит к стимуляции синтеза гонадотропинов, а затем к десенситизации гипофиза и блокаде гипофизарно-гонадной оси. В дальнейшем, микросферы, подвергаясь биодеградации в тканях, медленно высвобождают содержащийся в них а-ГнРГ, длительно поддерживая необходимую для десенситизации гипофиза концентрацию препарата в крови. Сам сополимер метаболизируется в организме до мономеров молочной и гликолевой кислот.

Рисунок 3. Биорастворимые микросферы (a) с включенным препаратом а-ГнРГ (б)
а)

б)

 

Мультицентровое ретроспективное сравнительное исследование эффективности и безопасности Бусерелина-депо у больных РПЖ было проведено в двух медицинских центрах: Научно-исследовательском институте урологии МЗ РФ и Российском онкологическом научном центре РАМН. При планировании исследования были поставлены следующие задачи:

• Оценить влияние препарата на уровень тестостерона сыворотки крови;
• Оценить влияние препарата на показатели ПСА;
• Оценить влияние препарата на объем предстательной железы;
• Оценить влияние препарата на показатели мочеиспускания;
• Оценить безопасность препарата и удобство его применения.

Для участия в исследовании были отобраны 64 пациента с гистологически доказанным РПЖ (аденокарцинома) следующих стадий:
-Т2NоМо - 9 [неоадъювантная терапия]
-T2N1Mо -3
-ТЗNоМо -32
-T3NоM1 -9
-T3N1M1 -3
-T4N1M1 -8

Средний возраст пациентов - 70,7 года. Средние величины показателей сыворотки крови исходно были равны: ПСА - 70,35 нг/мл, тестостерона - 12,19 нг/мл, ЛГ - 2,56 ммоль/л и ФСГ -3,81 ммоль/л. Средний объем предстательной железы до лечения составил 54,5 см^З, причем двое больных имели цистостому.

Все пациенты в течение двух недель получали антиандрогены с целью избежания синдрома "вспышки". В НИИ урологии для этого применяли препарат "Андрокур-депо" внутримышечно 1 раз в 10 дней (2 инъекции). В РОНЦ - Касодекс в виде таблеток по 50 мг/сутки. В дальнейшем всем пациентам была назначена монотерапия Бусерелином-депо. Препарат в дозе 3,75 мг вводили внутримышечно 1 раз в 28 дней. Курс лечения составил от 6 до 24 месяцев. В настоящей работе проанализированы результаты наблюдения за больными на протяжении 12 месяцев.

Результаты

В процессе проводимой терапии было достигнуто достоверное (р < 0,01) снижение уровня тестостерона до посткастрационных значений: с исходных 12,19 до 2,02 нг/мл (-83 %) через 2 месяца и 0,67 - 0,55 нг/мл (94-95 %) через 4-12 месяцев лечения, соответственно (рис. 4). После 4-х месяцев лечения дальнейшего значимого изменения показателей тестостерона уже не наблюдалось.

Рисунок 4. Динамика уровня тестостерона сыворотки крови (нг/мл) на фоне терапии Бусерелином-депо.

 

Изменение уровня тестостерона характеризовалось его небольшим подъемом на первой неделе лечения Бусерелином-депо, а затем резким и стабильным снижением к концу месяца. В дальнейшем уровень тестостерона сохранялся в пределе посткастрационных значений, что можно продемонстрировать на примере больного РПЖ T3N1М1 (рис. 5)

Рисунок 5. Динамика уровня тестостерона сыворотки крови (нг/мл) больного РПЖ T3N1M1.

 

Параллельно со снижением тестостерона у больных было отмечено достоверное (р < 0,01) уменьшение показателя ЛГ с 2,56 до 0,20 ммоль/л (-92 %) через 2 месяца и до 0,11 ммоль/л (-96 %) через 4 месяца. Примерно такой же низкий уровень ЛГ регистрировался в дальнейшем до 12 месяцев наблюдения. Статистический анализ показал, что через 4 месяца лечения Бусерелином-депо дальнейших значимых изменений содержания ЛГ уже не наблюдалось. В противоположность этому статистически достоверного изменения величины ФСГ в течение года исследования установлено не было (рис. 6).

Рисунок 6. Динамика показателей ЛГ и ФСГ (ммоль/л).

 

Важнейшим показателем, характеризующим эффективность препаратов группы а-ГнРГ, является динамика уровня простатического антигена (ПСА). На фоне терапии Бусерелином-депо у больных РПЖ выявлено последовательное достоверное (р < 0,01) снижение средних значений ПСА с 70,35 до 23,05 нг/мл через 2 месяца (- 67 %), до 12,68 нг/мл - через 4 месяца (-82%), до 3,01 нг/мл через 6 месяцев (- 96 %) и далее (рис. 7). Причем двукратное и более уменьшение ПСА было зарегистрировано у большинства пациентов. Статистический расчет показал, что последовательное снижение простатического антигена наблюдается до 8 месяца лечения (р < 0,001).

Рисунок 7. Динамика показателя ПСА сыворотки крови (нг/мл) на фоне лечения Бусерелином-депо

 

Следует отметить, что у большинства больных динамика уровня ПСА характеризовалось его резким снижением в первые 2 месяца лечения, после чего наступала относительная стабилизация показателей. Это можно наглядно продемонстрировать на примере пациента с РПЖ T3NоMо (рис. 8).

Рисунок 8. Динамика показателя ПСА сыворотки крови больного РПЖ T3NoMo.

 

С уменьшением уровня ПСА коррелировала динамика объема предстательной железы. На фоне терапии Бусерелином-депо у больных РПЖ было отмечено высоко достоверное (р = 1,94 * 10^-5) уменьшение объема предстательной железы с 54,5 до 39,6 см³ к 3-6 месяцам лечения (- 27 %) и до 27,9 см³ (- 49 %) к концу года наблюдения (рис. 9).

Рисунок 9. Динамика изменения объема предстательной железы (см³) на фоне лечения Бусерелином-депо

 

Зарегистрированное изменение объема предстательной железы служило предпосылкой для улучшения симптоматических проявлений заболевания, заключавшееся в уменьшении обструктивных и ирритативных симптомов, а также в увеличении пиковой скорости мочеиспускания [Qmax] у подавляющего большинства больных. Эти же процессы позволили произвести закрытие цистостомы после 3 месяцев лечения у 1 из 2 пациентов.

Все больные перенесли лечение Бусерелином-депо хорошо. Аллергических реакций, таких как крапивница, гиперемия кожи и ангионевротический отек, на фоне приема препарата отмечено не было. Помимо того, нами не было отмечено ни одного случая оссалгии, задержки мочеиспускания, мышечной слабости в нижних конечностях, отеков и лимфостаза, связанных с феноменом ?вспышки?. Большинство пациентов предъявляли жалобы на ?приливы?. У всех участников исследования, сохранивших половую потенцию к его началу, на фоне терапии Бусерелином-депо зарегистрировано снижение либидо и развитие эректильной дисфункции. Местной реакции на введение препарата не было. Ни один из пациентов не отказался от лечения по причине развития побочных реакций.

Обсуждение

Бусерелин хорошо известен специалистам, занимающимся лечением пациентов с раком предстательной железы. Исследования, проведенные согласно требованиям доказательной медицины, свидетельствуют об отсутствии достоверных различий, с точки зрения выживаемости больных, между различными а-ГнРГ и орхиэктомией. Так, по данным корреляционного анализа при сравнении с орхиэктомией величина риска и 95% доверительного интервала была определена: 1,0994 (0,207-5,835) - для леупролида; 1,1172 (0,898-1,390) - для гозерелина? и 1,1315 (0,533-2,404) для бусерелина [3, 7]. Более того, было показано, что монотерапия антиандрогенами, с точки зрения выживаемости больных, уступает монотерапии а-ГнРГ. Лечение антиандрогенами, по сравнению с а-ГнРГ, чаще сопровождается нежелательными явлениями. По этой причине прием антиандрогенов прекращают 4-10 %, тогда как терапию а-ГнРГ - лишь до 4% больных [3, 7].

Проведенное мультицентровое исследование подтвердило высокую эффективность Бусерелина-депо отечественного производства. На фоне применения препарата отмечено снижение уровней тестостерона сыворотки крови на 95 %, ЛГ - на 96 %, ПСА - на 67-96 %, зарегистрирована редукция объема предстательной железы на 27-49 %, уменьшение выраженности симптомов и улучшение объективных показателей мочеиспускания.

Наше исследование доказало безопасность Бусерелина-депо. Не было выявлено серьезных нежелательных явлений и побочных реакций. Ни один из пациентов не прекратил лечения из-за плохой переносимости. Эти результаты, полученные в настоящем исследовании, существенно не отличаются от известных данных литературы [8].

С точки зрения удобства применения Бусерелин-депо не уступает другим средствам группы а-ГнРГ. Его упаковка содержит все необходимое для введения препарата, а само выполнение внутримышечной инъекции не представляет сложности и не требует дополнительного обучения персонала.

В целом, полученные результаты соответствуют известным литературным данным об эффективности и безопасности а-ГнРГ у больных РПЖ.

В ситуации практически одинаковой клинической эффективности и безопасности препаратов, при выборе того или иного лекарственного средства, особую роль приобретают экономические факторы, в первую очередь, определяемые прямыми затратами на лечение. Согласно данным Государственного реестра цен на жизненно необходимые лекарственные средства, стоимость гозерелина (Золадекс 3,6 мг), без учета НДС, составляет 247,84 долларов США [9]. В тоже время, отпускная цена производителя отечественного Бусерелина-депо (ЗАО "Фарм-Синтез"), в пересчёте соответствует - 127 долларам США, что почти на 49% дешевле. Проведенное нами 06.04.2004 изучение рынка препаратов группы а-ГнРГ в аптеках Москвы показало, что розничная цена гозерелина (Золадекс 3,6 мг) колебалась от 6449 до 8995 руб., трипторелина (Декапептил 3,75 мг) - от 6490 до 7030 руб., (Диферелин 3,75 мг) - от 6890 до 10629 руб., леупролида (Люкрин-депо 3,75 мг) - от 6095 до 6400 руб. В то же время стоимость бусерелина (Бусерелин-депо 3,75 мг) находилась в пределах 4400 - 4600 руб. Таким образом, даже принимая во внимание минимальную цену, месячный курс Бусерелином-депо был дешевле примерно на 32% Золадекса и Декапептила, на 36% - Диферелина и на 29% - Люкрина-депо. С учетом того, что терапия а-ГнРГ обычно назначается на длительный период времени, такое различие в стоимости лечения приобретает принципиальное значение.

Заключение

Бусерелин-депо (ЗАО "Фарм-Синтез") является эффективным и безопасным препаратом из группы аналогов ГнРГ для лечения чувствительного к гормональной терапии РПЖ. Результаты мультицентровых исследований его применения продемонстрировали достоверное и стойкое снижение тестостерона сыворотки крови до посткастрационных значений, сопровождавшееся уменьшением уровня ПСА, объема предстательной железы и симптомов нарушенного мочеиспускания, при отсутствии серьезных побочных реакций. Более низкая стоимость отечественного препарата по сравнению с зарубежными аналогами сделает доступным качественное лечение РПЖ для жителей России и позволит добиться значительного экономического эффекта.

Список литературы

1. Чиссов В.И., Старинский В.В., Петрова Г.В. Состояние онкологической помощи населению России в 2002 году. Москва, 2003, с.1-186.
2. Чиссов В.И., Старинский В.В., Петрова Г.В. Злокачественные новообразования в России в 2002 году (заболеваемость и смертность). Москва, 2004, с. 1-256.
3. Seidenfeld J., Samson D.J., Hasselblad V. et al. Single-therapy androgen suppression in men with advanced prostate cancer: a systematic review and meta-analysis. Annals of Internal Medicine, 2000, v. 132, issue 7, p. 566-577.
4. 4. Kaisary A.V., Tyrrell C.J., Peeling W.B., Griffith K. Comparison of LHRH analogue (Zoladex) with orchiectomy in patients with metastatic prostate carcinoma. Br. Jorn. Urology, 1991, v. 67, p. 502-508.
5. Матвеев Б.П., Матвеев В.Б., Бухаркин Б.В. Аналоги (агонисты) ЛГРГ. В кн. Рак предстательной железы. Москва, 1999, с.126-141.
6. PCTCG. Maximum androgen blockade in advanced prostate cancer: an overview of the randomized trails. The Lancet, 2002, V 355, p.1491-1498.
7. Relative effectiveness and cost-effectiveness of methods of androgen suppression in the treatment of advanced prostatic cancer. AHCPR Publication N 99-E012.
8. Buserelin-acetate. Drug Index (Professional). www.bccancer.bc.ca.
9. Государственный реестр цен на лекарственные средства. Издание 13-е, Москва, 2002, с. 125.

Источник: журнал "Вместе против рака"спец.выпуск 2004 г. "Применение агониста гонадотропин-рилизинг гормона Бусерелина-депо у больных раком предстательной железы.