Бусерелин-спрей

Преимущество Бусерелина в терапии миомы матки / А.Л. Тихомиров, Д.М. Лубнин / Кафедра акушерства и гинекологии ФПДО с курсом новых технологий МГМСУ, Зав. Кафедрой академик РАМН, профессор В.Н. Серов

А.Л. Тихомиров, Д.М. Лубнин
(Кафедра акушерства и гинекологии ФПДО с курсом новых технологий МГМСУ.
Зав. Кафедрой академик РАМН, профессор В.Н. Серов)

Открытие в начале прошлого века системы взаимодействия гипоталамуса, гипофиза и яичников положило начало современным представлениям об этиологии и патогенезе подавляющего большинства гинекологических заболеваний. Вследствие дальнейшего изучения этой системы стало очевидным, что для коррекции целого ряда гинекологических патологий необходима возможность экзогенного введения различных гормонов, определяющих функционирование гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы (ГГЯС).

Как известно, основным веществом, регулирующим ГГЯС, является ГнРГ, в связи с чем, когда в начале 80-х годов прошедшего столетия удалось синтезировать его химический аналог, многими врачами этот факт был расценен как одно из революционных свершений в медицине.

Во многом это было связано с тем, что в этиологии таких гинекологических заболеваний, как миома матки и эндометриоз ведущее место отводилось, так называемой, "дисфункции гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы" и "относительной или абсолютной гиперэстрогенемии с недостаточностью лютеиновой фазы менструального цикла". Таким образом, появление лекарственной возможности "корректировать" работу ГГЯС и устранять избыток эстрогенов позволяло рассматривать аналоги ГнРГ как истинно этиотропное и патогенетическое средство.

Как известно, механизм действия агонистов ГнРГ (ГнРГа) заключается в следующем: после связывания ГнРГ с рецепторами на поверхности гонадотропных клеток происходит интенсивное высвобождение ЛГ и ФСГ. Вместе с тем продолжительное воздействие ГнРГа на гипофиз в течение нескольких часов приводит к утрате чувствительности гонадотропных клеток и быстрому уменьшению интенсивности секреции и биосинтеза гонадотропинов, особенно ЛГ. В этом состоянии гонадотропные клетки могут оставаться до тех пор, пока продолжается непрерывное воздействие высоких доз агониста на гипофиз.

Все эти события приводят к прогрессивному падению концентрации эстрогенов до уровня, наблюдаемого в менопаузе. Уровни тестостерона, андростендиона и пролактина снижаются параллельно уменьшению концентрации ЛГ. После отмены препарата в крови постепенно начинается подъем концентрации ФСГ и эстрадиола, однако уровень ЛГ остается подавленным еще в течение 4 недель.

Аналоги гонадотропин-релизинг гормона способные вызвать обратимое гипогонадотропное/гипогонадное состояние давно используются с целью лечения лейомиомы матки. Множество исследований показали, что ГнРГа терапия может уменьшить размер и привести к сморщиванию миомы. Было выдвинуто предположение, что уменьшение размеров миомы связано с гипогонадным состоянием, вызванным ГнРГ агонистами. Однако, различные миоматозные узлы в одной матке имеют различную чувствительность к терапии ГнРГа. Таким образом, уменьшение размеров миомы вызвано не только гипоэстрогенным состоянием, но и другими дополнительными факторами.

Одним из альтернативных механизмов действия ГнРГа может быть прямой эффект ГнРГа на клетки лейомиомы.

Как было показано, что мРНК рецептора ГнРГ, как и самого ГнРГ транскрибируются как в нормальном миометрии так и ткани лейомиомы [1]. Выращивание в культуре эксплантов нормального миометрия и лейомиомы выявило, что экспланты нормального миометрия растут в виде “холмов и равнин” (hills and valleys ), в то время как экспланты лейомиомы образуют шаровидные агрегаты (ball-like). Анализ in vitro показал, что ГнРГа могут вызывать значительные морфологические изменения в структуре шаровидных агрегатов лейомиомы, но в тоже время не оказывают ни какого воздействия на экспланты нормального миометрия. При оценке характера воздействия ГнРГа на экспрессию продуктов генов, ассоциированных с G1 фазой клеточного цикла, таких как циклин D1, циклин Е, p33cdk2 и p34cdk4, было выявлено, что ГнРГа оказывают дозозависимый двухфазный эффект на экспрессию циклина E и p33cdk2 в культуре ткани из лейомиомы.

С помощью ФИТЦ меченных ГнРГ было показано, что ГнРГ непосредственно связывается с цитоплазматической мембраной гладко-мышечных клеток миометрия и миомы, взаимодействуя со своим специфичным рецептором.

ГнРГ гипоталомического происхождения довольно быстро разрушается в гипофизе и присутствует в довольно низкой концентрации в периферическом кровотоке. Поэтому, мало вероятно, что гипоталамус является основным источником ГнРГ, воздействующим на рост лейомиомы в матке. Таким образом, наличие в миометрии и в миоме как мРНК рецептора ГнРГ так и мРНК ГнРГ позволяет предполагать, что ГнРГ или ГнРГ-подобные пептиды вовлечены в аутокринную и/или паракринную регуляцию пролиферации миометрия и лейомиомы in vivo.

Как уже было отмечено выше, ГнРГ ингибирует дозозависимо пролиферацию клеток миомы in vitro, однако, они не оказывали ни какого эффекта на пролиферацию клеток миометрия. Подобное различие в чувствительности можно объяснить результатами исследования продуктов генов ассоциированных с фазой G1 цикла, которые показали, что эти продукты экспрессировались в наименьшем количестве в случае, когда ткань обрабатывалась максимальной концентрацией ГнРГа. Особенно ингибировался циклин Е, который является ключевым компонентом сложной группы протеинов, экспрессирующихся в фазу G1 клеточного цикла, запуская клеточный цикл через действие ассоциированных с ним киназ, таких как p33cdk2.

Зависимый от дозы двухфазный эффект ГнРГа на циклин Е и p33cdk2 предполагает, что ГнРГа может как стимулировать, так и ингибировать рост лейомиомы, в зависимости от концентрации ГнРГа. Другими словами, малое количество ГнРГа способно стимулировать экспрессию генов, ассоциированные с фазой G1, посредством взаимодействия с мембранными рецепторами. Однако, высокие содержания ГнРГа в культуре может привести к оккупации рецепторов, на клетках лейомиомы и привести к десенситизации рецептора, что в свою очередь приведет к уменьшению экспрессии циклина Е и p33cdk2. С другой стороны, не понятно, почему ГнРГа не оказывает эффекта на экспрессию генов ассоциированных с фазой G1 в миометрии. Есть только предположение, что клетки нормального миометрия имеют небольшой или вообще не имеют аффинитета к ГнРГ.

Таким образом, гладко-мышечные клетки, культивированные из миометрия и лейомиомы экспрессируют мРНК ГнРГ рецептора и ГнРГ. Их обработка ГнРГа приводит к морфологическим изменениям в шаровидных агрегатах, полученных при выращивании in vitro экспланта лейомиомы, а также к изменениям в экспрессии генов, ассоциированных с фазой G1 клеточного цикла. В миометрии эти изменения отсутствуют. Эти результаты предполагают, что ГнРГа может воздействовать на клетки лейомиомы через свои мембранные рецепторы, что приводит к уменьшению экспрессии генов циклина Е и p33cdk2.

ГнРГ-агонисты также оказывают существенный эффект на экстрацеллюлярный матрикс миомы, который играет важную роль в ее росте и регрессии. Ремоделирование ткани, включающее перестройку экстрацеллюлярного матрикса (ЭЦМ) регулируется совместным действием матриксных металлопротеиназ (ММП) и их тканевыми ингибиторами (ТИММП). Так, в частности, было показано, что лейомиома экспрессирует мРНК как ММП так и ТИММП и их экспрессия обратно пропорционально изменяется во время роста миомы и во время регрессии, индуцированной ГнРГ агонистами [2].

С помощью количественной ПЦР методики было выявлено, что во время секреторной фазы менструального цикла лейомиома и миометрий содержат наибольшее количество мРНК ММП и ТИМПП по сравнению с пролиферативной фазой, при этом в лейомиоме наблюдается наименьшее количество мРНК ММП-1,-2 и -3.

Обработка ГнРГ агонистами приводит к общему уменьшению экспрессии мРНК ММП и ТИММП как в миометрии так и в лейомиоме, но в лейомиоме в значительной степени уменьшается ТИММП-1 и увеличивается содержание ММП по сравнению с исходным уровнем.

Иммуногистохимически, ММП-1, -2, -3 и -9, а также ТИММП-1 и ТИММП-2 расположены в гладко-мышечных клетках как лейомиомы так и миометрия, стенках артериол и в фибробластах соединительной ткани, причем увеличение интенсивности окрашивания к ММП и уменьшение - к ТИММП отмечается в миомах, подвергшихся воздействию ГнРГа. Это предполагает, что экспрессия ММП и ТИММП в лейомиоме и миометрии регулируется гормонами. Обусловленная ГнРГа регрессия миомы сопровождается увеличение экспрессии ММП с сопутствующим уменьшением экспрессии ТИММП-1, что может обеспечивать благоприятную среду для деградации ЭЦМ.

В результате исследования эффекта ГнРГ терапии на миому матки не обнаруживается значительных различий в гистологической картине миоматозных узлов леченных и не леченных больных, в то время как иммуногистохимические исследования выявляют значительное снижение клеточного пролиферативного индекса (на 85%) [3]. Так же отмечается значительное уменьшение экспрессии рецепторов эстрогенов и прогестерона.

Индекс метки ингибитора апоптоза bcl-2, не имеет значительных различий среди леченных и не леченных групп больных. Таким образом, терапия ГнРГ-агонистами приводит к значительному снижению количества клеток, в клеточном цикл.

Эффект консервативной терапии миомы может оказаться не достаточным при наличии у больной больших миоматозных узлов. В таких случаях избежать хирургического вмешательства невозможно, тем не менее применение ГнРГ-агонистов у оперированных больных также значительно улучшает конечные результаты лечения. Однако, длительность операции значительно возрастает у тех женщин, у которых миоматозный узел после терапии ГнРГ-агонистами приобретал выраженную гипоэхогенность, в следствие значительного размягчением ткани миомы, что усложняло выделение такого узла из матки.

Помимо всех выше перечисленных достоинств, агонисты ГнРГ имеют ряд недостатков, одним из которых является высокая стоимость лечения. В настоящий момент на отечественном фармацевтическом рынке представлен широкий спектр различных форм ГнРГа, выпускающихся зарубежными производителями, что обуславливает их высокую стоимость, недоступную подавляющему большинству пациенток. Это приводит к проведению неоправданно большого числа хирургических вмешательств, что никак не улучшает здоровье женщин.

Тем не менее, сравнительно недавно отечественным предприятием ЗАО "Фарм-Синтез" стал выпускаться препарат Бусерелин, являющийся агонистом ГнРГ не уступающий по своим качествам западным аналогам. Помимо приемлемой стоимости, Бусерелин представляет собой удобный для применения назальный спрей, позволяющий более точно контролировать дозу вводимого препарата и прерывать лечение в случае необходимости, что положительным образом отличает его от большинства форм агонистов ГнРГ, выпускающихся зарубежными фирмами.

Проведенные нами в течении последних 2-х лет клинические исследования Бусерелина у 32 пациенток в возрасте от 45 до 51 года показали высокую эффективность этого препарата в отношении регрессии миоматозных узлов.

Первоначальный размер матки женщин, включенных в исследование, не превышал 10 недель беременности. В среднем за 6 месяцев терапии Бусерелином размеры матки уменьшились до 5-6 недель, а миоматозные узлы уменьшились на 30-80%. Подобный разброс в результатах лечения объясняется гетерогенностью миоматозных узлов, что вероятно обуславливает их различную чувствительность к препарату.

После окончания терапии у 19 больных (59,4%) наступила менопауза; 13 больных после окончания терапии Бусерелином были переведены на поддерживающую терапию микродозированными оральными контрацептивами. Согласно нашему опыту, применение других агонистов ГнРГ у сходной группы больных дает аналогичные результаты при существенном различии в стоимости лечения.

Важно также отметить, что Бусерелин, в отличии от других аналогов ГнРГ в меньшей степени подавляет функцию яичников, что позволяет отдавать ему предпочтение при выборе терапии у женщин в пременопаузальном периоде. Это связано с тем, что в этом возрасте имеет место физиологическое снижение функции яичников, и Бусерелин, в свою очередь не усугубляет симптоматику, ассоциированную с гипоэстрогенией.

Таким образом, Бусерелин является эффективным препаратом для консервативного лечения миомы матки, олицетворяющий в себе оптимальное соотношение цена-качество. Появление Бусерелина сделало медикаментозную терапию миомы матки более доступной для пациенток в нашей стране и избавило их от необходимости неоправданного хирургического вмешательства.

Источник: «Вестник Российской ассоциации акушеров-гинекологов» - №3-4, 2001 г.