Бусерелин-спрей

Лечение пролиферативных дисплазий молочных желез агонистом гонадотропин рилизинг-гормона – бусерелином и производным 17a-этинилтестостерона - даназолом / С.М. Демидов, С.А. Берзин / Уральская государственная медицинская академия, кафедра онкологии, р

С.М. Демидов, С.А. Берзин
(Уральская государственная медицинская академия, кафедра онкологии
ректор-академик РАЕН А.П. Ястребов, г. Екатеринбург)

 

Пролиферативные фиброаденоматозы с явлениями дисплазии эпителия отличаются высоким риском развития рака молочной железы, составляющим от 30 до 50% (1,2,4,7,8).

Если учесть, что пролиферативный фиброаденоматоз молочных желез является гормонально-зависимой патологией, становится понятной необходимость коррекции гормонального статуса у этих больных.

Многолетний опыт применения в нашей клинике прогестинов, андрогенов, антипролактиновых препаратов, антиэстрогенов, гормональных контрацептивов, показал, что в большинстве случаев (60-80%) удается подавить диспластические изменения в эпителии молочных желез. Однако у 20-40% больных эффективно подавить пролиферативно-диспластические процессы этими препаратами не удавалось. Более того, в некоторых случаях (1-2%), этим лечением не удалось предотвратить развитие рака (3).

В последние десятилетия, ведущее значение в терапии эстроген-зависимых заболеваний придается производным 17a-этинилтестостерона и агонистам гонадотропин-рилизинг гормона, учитывая их существенно большую эффективность и безопасность, по сравнению с ранее применяемыми препаратами.

Механизм действия производных 17a-этинилтестостерона - даназола отличается большой сложностью и включает ингибирование стероидогенеза в яичниках и надпочечниках, взаимодействие с рецепторами андрогенов, прогестерона, глюкокортикоидов, а также с глобулином, связывающим кортикостероиды. Все эти эффекты даназола индуцируют гипоэстрогенное и гиперандрогенное состояния, которое подавляет пролиферативно-диспластические процессы в эпителии молочной железы (4,6).

Однако терапия даназолом сопровождается многочисленными обменными расстройствами и побочными эффектами гипоэстрогении и гиперандрогении.

С 80-х годов начинается применение агонистов ГнРГ (бусерелин, гозерелин, трипторелин). Длительное применение а-ГнРГ вызывает блокаду синтеза ФСГ и ЛГ и, как следствие, к понижению уровня половых стероидов до постменопаузальных значениний.

Клинический эффект и изменение эндокринного статуса при введении агонистов гонадотропин рилизинг-гормона идентичны хирургической овариоэктамии, однако имеют обратимый характер. Еще одним важным преимуществом этого метода лечения является отсутствие риска развития хирургических осложнений.

Наступление псевдоменопаузы под влиянием агонистов ГнРГ сопровождается рядом побочных симптомов, характерных для климактерического синдрома. Появление этих симптомов, как правило, не требует отмены препарата и чаще всего коррегируется витаминными, седативными и гомеопатическими средствами.

В отличие от производных 17a-этинилтестотерона, а-ГнРГ не вызывают нарушений липидного обмена, свертывающей системы крови, гепато-билиарной системы, андрогенных эффектов.

Целью исследования явилось: сравнительная оценка эффективности применения производных 17a-этинилтестотерона и агонистов гонадотропин рилизинг-гормона при фиброаденоматозах молочных желез с явлениями пролиферации и дисплазии.

Материалы и методы исследования:

1. В качестве агониста ГнРГ был использован Бусерелин (ЗАО “Фарм-Синтез”, Россия). 0,2% раствор бусерелина ацетата вводили интраназально три раза в день по 1 впрыскиванию в каждый носовой ход на протяжении 2 - 3 месяцев.
2. В качестве производного 17a-этинилтестотерона использовался Даноген (Cipla LTD, Индия), содержащий 200мг даназола в капсуле. Препарат принимался орально 1раз в сутки после еды. Лечение проводилось от 2 до 3 месяцев.

Распределение больных по возрасту и виду лечения показано в табл. №1.

У всех пациенток был поставлен диагноз: пролиферативный фиброаденоматоз с явлениями крайней степени дисплазии II-III ст. Диагноз устанавливался на основании физикальных, ультразвуковых и рентгенологических исследований.

Таблица N1: Распределение больных  по возрасту и виду лечения

Группы больных	Бусерелин		Даноген
	Кол-во	%	Кол-во	%
18-27 лет	15	23.80	19	22.36
28-34 лет	13	20.64	22	25.88
35-47 лет	16	25.40	21	24.70
48-55 лет	19	30.16	23	27.05
Всего: 148	63	100	85	100

Очаги сгущений структуры и изолированные узловые процессы подвергались пункции с цитологическим исследованием. Оценка эффекта от лечения производилась на основании повторной цитологии пунктатов, а в некоторых случаях при рассасывании очагов - по данным УЗИ и маммографии. В случаях отсутствия положительной динамики от проводимого лечения проводилось секторальное иссечение.

Результаты исследования:

Таблица N2: Результаты лечения пролиферативных дисплазий молочных желез препаратом Бусерелин (ЗАО «Фарм-Синтез»)

Группы больных	Кол-во больных	Эффект лечения
		положительный		без эффекта		Отрицательный
		абс. число	%	абс. число	%	абс. число	%
18-27лет	15	11	73.3	3	20.0	1	6.7
28-34лет	13	11	84.6	2	15.4	-	-
35-47лет	16	12	75.0	2	12.5	2	12.5
48-55лет	19	14	73.7	2	10.5	3	15.8
Всего:	63	48	76.2	9	14.3	6	9.5

Таблица N3: Результаты лечения пролиферативных дисплазий молочных желез препаратом Даноген (Cipla LTD,Индия)

Группы больных	Кол-во больных	Эффект от лечения
		Положительный		Без эффекта		Отрицательный
		Абс. число	%	Абс. число	%	Абс. число	%
18-27лет	19	14	73.7	3	15.8	2	10.5
28-34лет	22	15	68.2	4	18.2	3	13.6
35-47лет	21	16	76.2	4	19.0	1	4.8
48-55лет	23	19	82.6	3	13.0	1	4.4
ВСЕГО:	85	64	75.3	14	16.5	7	8.2

Как видно из таблиц 2 и 3, курсы терапии бусерелином у большинства пациенток (84,6%), приводили к положительному результату. Наибольшая эффективность в виде подавления степени дисплазии отмечена при применении бусерелина у больных в возрастной группе 28-34лет. В остальных возрастных группах результаты примерно одинаковы - 73-75%.

При применении даногена, наилучшие результаты получены у пациенток в возрасте 48-55лет – 82,6%, у пациенток 35-47лет –76,2%, и несколько хуже - 68,2% и 73,7% у пациенток 28-34лет и 18-27лет соответственно.

Представленные результаты говорят о достаточно высокой эффективности этих препаратов у больных с пролиферативными дисплазиями молочных желез. Однако, следует отметить недостаточную активность даногена у пациенток молодого возраста (18-34лет). В этих возрастных группах отрицательные результаты составили 10,5-13,6% , а отсутствие эффективности лечения 18,2-15,8%, что в сумме составило до 25%.

Бусерелин является более эффективным препаратом, подавляющим пролиферативно-диспластические процессы у больных всех возрастных групп.

Таблица N4: Динамика морфологических исследований при лечении Бусерелином и Даногеном

Группы больных Тип морфологического строения	Бусерелин		Даноген
	Кол-во	%	Кол-во	%
III-II ст.	7	11.1	18	21.2
III-I cт	16	25.4	26	30.6
III-N	25	39.7	20	23.5
Без эффекта	9	14.3/76.2%	14	16.5/75.3%
Отрицательная динамика	6	9,5	7	8,2
ВСЕГО:	63	100	85	100

Анализ динамики морфологических изменений показал, что при III степени дисплазии, полное подавление диспластических процессов удалось получить при терапии бусерелином в 39,7% случаев, а при лечении даногеном - в 23,5%. Отсутствие эффекта отмечено при лечении даногеном в 16,5%, а при лечении бусерелином - в 14, 3%. Отрицательная динамика отмечалась в 9,5% при лечении даногеном и в 8,2% случаев при лечении бусерелином.

Суммарная эффективность терапии по динамике морфологических показателей для бусерелина составила 76,2%, для даногена 75,3%.

Таблица N5: Частота побочных эффектов при применении Бусерелина и Даногена у больных с пролиферативными дисплазиями молочных желез

Группы больных (Отриц.Симптомы)	Бусерелин 63 чел.		Даноген 85 чел.
	Кол-во	%	Кол-во	%
Приливы «жара», потливость	56	90	71	84
Раздражительность, головные боли	11	16	20	24
Повышение массы тела	4	6,4	17	20
Снижение либидо	17	28	21	24,7
Гирсутизм, изменение тембра голоса	-	-	13	16
Повышение сальности волос и кожи	2	3,2	14	16,5
Нефротоксичность	-	-	8	9,4

Как видно из таблицы 5, лечение бусерелином и даногеном у большинства больных сопровождалось появлением симптомов, связанных с медикаментозным «выключением» функции яичников: побочными эффектами гипоэстрогении.

Так при лечении бусерелином и даногеном соответственно в 56(90%) и 71(84%) случаев отмечались приливы «жара» и повышенная потливость, у 11(16%) и 20(24%) пациенток – раздражительность и учащение головных болей, у 17(28,6%) и 21(24,7%)- снижение либидо.

Наряду с этим, при лечении даногеном, отмечались побочные эффекты, связанные с гиперандрогенией: у 13(16%) больных отмечались гирсутизм и изменение тембра голоса, у 14(16,5%) – повышение сальности волос и кожи, а у 17(20%) – повышение массы тела.

У больных, принимающих бусерелин, таких проявлений практически не было.

Обращает на себя внимание, то, что у 8(9,4%) пациенток, получавших лечение даногеном, отмечены явления нефротоксичности, которые потребовали отмены препарата и перевода на другие схемы лечения.

Применение бусерелина не сопровождалось нефротоксическим эффектом.

Заключение

1. Результаты проведенного исследования позволяют сделать следующие выводы: Бусерелин и Даноген являются высокоэффективными препаратами для лечения предраковых изменений молочных желез у женщин и позволяют добиться в 84,6-82,6% уменьшения и подавления дисплазии эпителия.
2. Бусерелин выгодно отличается от Даногена отсутствием метаболических нарушений, андрогенного и нефротоксического эффекта.
3. Меньшее количество осложнений и побочных эффектов, а также большая эффективность и доступная цена позволяют использовать БУСЕРЕЛИН (ЗАО "Фарм-Синтез", Россия) в качестве наиболее перспективного метода медикаментозной терапии предраковых заболеваний молочных желез у женщин репродуктивного возраста.