Бусерелин-спрей

Клиническая эффективность применения Бусерелина в лечении больных эндометриозом / О.Ф.Серова / Московский областной НИИ акушерства и гинекологии, директор института член корр. РАМН, проф. В.И.Краснопольский

О.Ф.Серова
(Московский областной НИИ акушерства и гинекологии,
директор института член корр. РАМН, проф. В.И.Краснопольский)

Проблема лечения больных эндометриозом - одна из наиболее актуальных в современной гинекологии, ввиду высокой частоты этой патологии (6 – 44%), а также ее отрицательного влияния на репродуктивную функцию и общее состояние здоровья женщины [2]. Эндометриоз – это «присутствие эктопического эндометрия в сочетании с признаками клеточной активности в местах поражения и его разрастание, приводящее к образованию спаек или нарушению нормальных физиологических процессов» [2,3]. Патогенетические аспекты этого заболевания многообразны и еще недостаточно изучены. Большинство исследователей рассматривает его как гормональнозависимый процесс, возникновение которого обусловлено нарушением различных звеньев гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы. Известно, что эндометриоз, чаще всего, развивается на фоне относительной или абсолютной гиперэстрогении, прогестерондефицитных состояний, гипергонадотропизма. Радикальным способом лечения этого заболевания является хирургический. Однако, гормональная терапия не утратила своей значимости в качестве самостоятельного метода и как адъювант в предоперационном периоде. Основная цель ее – уменьшение тяжести клинических симптомов, а в ряде случаев – восстановление фертильности [1,4,5].

Медикаментозная терапия предполагает применение препаратов, так или иначе подавляющих продукцию эстрогенов: прогестагенов, производных 17'этинил-тестостерона (даназол, дановал, данол) и агонистов рилизинг-гормона лютеинизирующего гормона (ЛГРГ) [2,3]. Длительное применение прогестагенов (медроксипрогестерона ацетат и неместран) приводит к формированию гипоэстрогении, что, в свою очередь, вызывает атрофию эндометрия. Механизм действия дановала отличается большой сложностью и включает ингибирование стероидогенеза в яичниках и надпочечниках, взаимодействие с рецепторами андрогенов, прогестерона и глюкокортикоидов, а также с глобулином, связывающим кортикостероиды [4]. Все эти эффекты дановала индуцируют гипоэстрогенное и гиперандрогенное состояние, которое ухудшает условия роста эндометриоидных имплантантов. Однако, терапия дановалом сопровождается многочисленными системными и обменными расстройствами, а также побочными эффектами гипоэстрогении и гиперандрогении. Это стимулировало поиск новых альтернативных способов гормональной терапии эндометриоза. С 80-х годов начато применение аналогов ЛГРГ (золадекс, гозерилин, декапептил-депо, бусерелин). Их воздействие на гипофиз приводит к гипогонадотропизму в сочетании со значительным подавлением продукции эстрогенов и прогестерона в яичниках, соответствующих состоянию фармакологической менопаузы [4,6].

Целью настоящего исследования явилось сравнение эффективности применения неместрана («Hoechst Marion Roussel», Германия), дановала («КРКА», Словения) и бусерелина (Фарм-Синтез, Россия) для лечения эндометриоза. Проведено обследование 58 женщин в возрасте от 24 до 43 лет, страдающих эндометриозом различной степени распространенности. Длительность заболевания колебалась от 1 года до 8 лет (в среднем около 4 лет).

Анализ анамнестических данных показал, что из перенесенных заболеваний у обследуемых пациенток наиболее часто встречались: хронический тонзиллит (39.4%), вегето-сосудистая дистония (18.6%), заболевания желудочно-кишечного тракта (24.3%), хронические заболевания верхних дыхательных путей (8.2%).

Воспалительные заболевания матки и придатков отмечались у 33 (56.8%) пациенток. У каждой второй женщины 21 (55.1%), имелась дисфункция яичников, 8 (13.8%) из них страдали невынашиванием беременности, 6 (10.3%) – бесплодием, 6 (10.3%) женщин перенесли в прошлом оперативную лапароскопию (диатермокоагуляция очагов эндометриоза – 4, удаление эндометриоидных кист – 2), 9 (15.5%) – гистероскопию по поводу железисто-кистозной гиперплазии эндометрия (6), полипов эндометрия (3). 48% женщин ранее получали терапию гестагенными или гестаген-эстрогенными препаратами.

Всем больным проводилось общеклиническое, ультразвуковое исследование (УЗИ) с цветным доплеровским картированием, выполненное на аппарате “Асuson 128 XP/10” с помощью вагинального датчика частотой 8МГц, определение содержания гонадотропных и яичниковых гормонов в плазме периферической крови радиоизотопным методом до, в процессе лечения и после его окончания.

Основные клинические симптомы эндометриоза (болевые ощущения в области малого таза, дисменорея, диспареуния, болезненность и индурация тазовых органов при гинекологическом осмотре) оценивались по бальной системе, разработанной Bibergolu behrman (1981).

Определение уровня гормонов в крови обследуемых женщин показало увеличение средних значений ЛГ до 12.8±2.3 МЕ/л (N- 5,6±1,9), нормальные или сниженные значения ФСГ- 4.1±1.3 МЕ/л (N- 4,3±1,2), абсолютную или относительную прогестероновую недостаточность: уменьшение содержания прогестерона до 19,2 ± 1,4 нмоль/л (N- 51±20,4 нмоль/л). Уровень эстрадиола - 510±22 нмоль/мл (N- 273±46 нмоль/мл) достоверно не отличался от нормальных значений. Тесты функциональной диагностики свидетельствовали о недостаточности лютеиновой фазы менструального цикла в 98% случаев. При ультразвуковом исследовании, проводимом на 5-7 день цикла, оценивались величина матки, состояние эндо-, миометрия, размеры и структурные особенности яичников: в 42 (72.4%) случаев выявлялся аденомиоз I – II степени, в 16 (27.6%) – наружно - внутренний эндометриоз.

Все пациентки разделены на три группы в зависимости от способа медикаментозной терапии: I группу составили 31 больная, получавшие бусерилин эндоназально по 900 мкг в день, II - 25 женщин, которым применялся дановал по 800 мг в день и 28 женщинам III группы проводилось лечение неместраном по 5 мг в неделю. Курс лечения во всех случаях составлял 6 месяцев. Следует отметить, что преморбидный фон, степень распространенности эндометриоза и его клинические проявления существенно не отличались у больных сравниваемых групп.

Через месяц от начала применения бусерелина у всех пациенток наступила стойкая аменорея.

Лишь у одной больной отмечались скудные сукровичные выделения продолжительностью 2 дня в течение первого месяца терапии. У женщин, принимавших дановал и неместран, кровянистые выделения различной длительности и интенсивности наблюдались в 3 (15.8%) и 5 (27.8%) случаях соответственно, причем у 3 пациенток лечение неместраном сопровождалось внезапными кровотечениями, что послужило показанием для увеличения дозы препарата до 7.5 мг в неделю.

Эндокринное действие используемых в настоящем исследовании препаратов значительно отличалось вследствие их разных фармакологических свойств. Результаты определения гонадотропных и стероидных гормонов в сыворотке крови пациенток спустя 3 и 6 месяцев от начала лечения свидетельствовали о том, что эндоназальное введение бусерелина вызывает более значительное снижение секреции обоих гонадотропных гормонов, чем прием дановала и неместрана. Особенно резко снижался уровень ЛГ (до 3.6±0.7 МЕ/л, р<0.05), несколько меньше - ФСГ (3.9±0.4 МЕ/л, р>0.05) (рис. 1), в то время, как при лечении дановалом и неместраном, величина последнего оставалась повышенной: 6.1±1.2 МЕ/л и 7.3±0.8 МЕ/л соответственно.

Эти воздействия на секрецию гонадотропинов обусловливали соответствующие изменения стероидогенеза в яичниках. Аналог ЛГРГ - бусерелин вызывал резкое падение уровня сывороточного эстрадиола до его концентрации, наблюдающейся в постменопаузе (менее 70 пмоль/л), что значительно ниже, чем при приеме дановала и, особенно, неместрана (рис. 3). В случаях использования бусерелина и дановала одновременно подавлялась секреция прогестерона, в то время как терапия неместраном сопровождалась гипергестагенным состоянием (рис. 4).

По-видимому, в силу различного эндокринного действия бусерелина, дановала и неместрана, они неодинаково снижали тяжесть клинических проявлений эндометриоза после окончания лечения. Данные о клиническом эффекте используемых препаратов приведены в табл. 1.

Таблица 1. Клинический эффект применения бусерилина, дановала и неместрана у больных эндометриозом (%)

Клинические симптомы эндометриоза	I группа		II группа		III группа
	До лечения	После лечения	До лечения	После лечения	До лечения	После лечения
Боли	90.3	6.5	92.0	16.0	89.3	28.5
Дисменорея	83.9	3.2	88.0	12.0	85.7	21.4
Диспареуния	51.6	12.3	56.0	20.0	46.4	21.4
Пальпаторная болезненность	38.7	6.5	36.0	16.0	32.1	17.8
Индурация	45.1	16.1	48.0	24.0	42.8	32.1

Как видно из приведенных в таблице данных, частота болевых ощущений у больных I группы снизилась на 83.8%, во II группе – на 76%, в III – на 60.8%; проявления дисменореи уменьшились у больных исследуемых групп на 80.7%, 76.0% и 60.8%, а диспареунии – на 39.9%, 36% и 25% соответственно. Болезненность при пальпации тазовых органов после 6 месяцев терапии уменьшилась в I группе на 32.5%, во II – на 20%, в III – на 14.3%, индурация – на 29%, 24% и 20.7% соответственно в каждой группе.

Подавление функции яичников и наступление псевдоменопаузы сопровождалось рядом побочных симптомов, характерных для климактерического синдрома. Они были наиболее выражены у больных, принимающих бусерелин, но не требовали отмены препарата (табл. 2). Для уменьшения интенсивности приливов жара, потливости и других проявлений эстрогенной недостаточности назначались витаминные, седативные, гомеопатические (климактоплан, климатодинон) препараты.

С другой стороны, бусерелин выгодно отличается от дановала и неместрана отсутствием анаболических нарушений и андрогенного эффекта, которые наиболее тяжело переносятся больными.

Таблица 2

Частота побочных эффектов при использовании бусерелина,

дановала и неместрана (%)

Симптомы	I группа	II группа	III группа
Приливы жара	90.3	84.0	32.1
Потливость	96.8	92.0	42.8
Головные боли	16.1	24.0	21.4
Сухость во влагалище	25.8	24.0	17.8
Увеличение массы тела	6.4	20.0	28.5
Депрессии	-	8.0	7.1
Уменьшение молочных желез	3.2	4.0	-
Акнэ	3.2	20.0	17.8
Гирсутизм	-	16	14.2
Себорея	3.2	16	10.7

Все указанные симптомы имели временный характер и проходили в течение первой недели после окончания курса лечения.

Исходные уровни гонадотропных, стероидных гормонов восстанавливались через 1.5-2 месяца после отмены гормональных препаратов (рис. 2). При этом, нормальный менструальный цикл и отсутствие клинических проявлений заболевания в течение 6 месяцев после лечения в I группе наблюдались у 28 (87.1%) пациенток, во II – у 19 (76%), в III - у 17 (60.7%) больных.

Таким образом, для лечения больных эндометриозом наиболее перспективным является применение бусерелина в качестве самостоятельного метода и/или предоперационной подготовки. Он является препаратом выбора среди имеющихся в настоящее время других гормональных средств, так как обеспечивает максимальный клинический эффект с минимальными побочными реакциями в виде «приливов», при незначительных проявлениях гиперандрогении и метаболических нарушений.

Список литературы

1. Вихляева Е.М., Адамян Л.В., Уварова Е.В. и др. // Акуш. и гин. 1990. №8. С. 45-48.
2. Вихляева Е.М., Ищенко И.Г., Ходжаева З.С., Фанченко Н.Д. // Акуш. и гин. 1996. №6.С. 30-34.
3. Barbieri R.L. // Amer J. Obstet. Gynarc. 1990. Vol.41 №2. R.581-585
4. Maheux R. // Horm. Res 1989. Vol.32. Supp! 1.P. 125-132
5. Palagiano A., Trotta C. // Minerva Ginecol. 1993. Vol.45. №4. P 171-175.
6. Thomas E. // Brit. Obstet. Gynaec. 1992. Vol. 99. №7 (Suppl.). P. 5-8.

Источник: «Вестник Российской ассоциации акушеров-гинекологов». №1, 2000.